В Сюзан Мёрфи, девушку из Калифорнии, прямо в день ее свадьбы попадает метеорит, полный всякой дряни из космоса, в результате чего она вдруг начинает расти и вырастает до пятнадцати метров. Встревоженные появлением нового монстра, военные сразу берутся за дело: Сюзан отлавливают и увозят на секретную правительственную базу.
Там её переименовывают в Гигантику и запирают вместе с другими монстрами: гениальным, но насекомоголовым доктором наук Тараканом; брутальным рыбочеловеком по кличке Недостающее Звено; желеподобным и неубиваемым Б. О. Бом и стометровым Насекомозавром. Правда, их тюремное заключение длится недолго: на Землю нападает инопланетный робот, и отчаявшийся Президент, поддавшись уговорам генерала Воякера, отправляет разношерстную команду монстров на спасение планеты от неминуемой гибели.

«Монстры против пришельцев» – первый фильм студии DreamWorks, снятый полностью в формате 3D при помощи технологии InTru 3D, сочетающей новейшие инструменты DreamWorks Animation с последними разработками Intel.
Имя одного из героев, Б.О.Б., расшифровывается как «бензоат – остилизин – бикарбонат».
Отношения между генералом и презиндетом своего рода дань уважения авторов творчеству Стэнли Кубрика, и в частности его картине «Доктор Стрейнджлав», что особенно заметно в сценах на командном пункте.
При создании эпизодов, действие которых разворачивается в Сан-Франциско, на авторов повлияли знаменитые кинопогони из фильма «Детектив Буллит» и сериала «Улицы Сан-Франциско». Режиссерам хотелось, чтобы эти сцены выглядели скорее как художественный фильм, чем как анимация.
Для того, чтобы правдоподобно изобразить сцену, в которой Сюзан убегает от инопланетного робота, был создан пенопластовый макет Сан-Франциско, по которому пустили бегать Лине Андерсон - аниматора проекта, чье тело очертаниями напоминает тело Сюзан.
В сцене обращения Галактозара к людям в Токио в левом углу можно заметить экран на здании, на нем показывают мультфильм «Мадагаскар».
У генерала на правой стороне мундира вместо орденов и медалей висит значок Шрека.
Во время работы над «Монстрами» создано около 100 терабайт дискового пространства для хранения данных, обработано более 30 эпизодов, на исполнение которых посредством одного компьютера ушло бы более 1000 лет, снят взрыв в одной из батальных сцен, для чего потребовалось более трех терабайт дискового пространства.

Два английских гика отправляются на одно из самых значимых фанатских событий в области фантастики — конвент ComicCon в Америке. По пути, неподалёку от известной Зоны 51, они встречают сбежавшего инопланетянина по имени Пол, который просит помочь ему добраться домой. Пытаясь спастись от правительственных агентов, герои случайно похищают женщину и натыкаются на обкуренную свидетельницу аварийной посадки Пола на Землю.

Когда главные герои заходят в придорожное кафе, на сцене выступают музыканты, исполняющие композицию «star wars cantina song», которая также играла в баре в фильме «Звездные войны: Новая надежда».