На Земле тайно проживают полторы тысячи инопланетян. Для решения вопросов их социальной защиты и предохранения землян от возможного негативного влияния создано бюро по сотрудничеству с инопланетянами. У землян-агентов есть продвинутая технология для взаимодействия с пришельцами и скрытия их присутствия. Специальное устройство для стирания памяти помогает оставить в тайне факт наличия инопланетян для большинства населения Земли.
Два агента Бюро — ветеран Кей и новичок Джей начинают операцию по спасению мира от опасного пришельца — инопланетного жука. Его целью является захват источника почти бесконечной энергии — «Галактики» — шара, висящего на шее кота по кличке Орион.

Из уважения к Полу Ньюману, который умер в 2008 году, персонаж Дока Хадсона не включен во второй фильм. Чтобы Док Хадсон был упомянут в фильме, в его честь решили назвать кубок Большого Поршня. Также сообщается, что Док умер.
Когда Мэтр, Фин МакМиссл и Холли Делюкс были во Франции, можно было заметить ресторан «Гюсто» (отсылка к другому мультфильму Pixar — «Рататуй»). Только сам Гюсто был в авто-прототипе (он очень похож на Мэтра).
Среди подручных Профессора Ц можно заметить группу автомобилей ЗАЗ 968, а точнее его экспортный вариант Jalta 968.
Джон Лассетер задумал историю для сиквела ещё в 2006 году, когда он был в Европе, продвигая первый мультфильм.
На гонке в Радиатор-Спрингс можно заметить среди болельщиков автомобиль Планета пицца (отсылка к фильму История Игрушек). Данный автомобиль присутствует во всех фильмах производства Pixar.

«Люди в черном 2» продолжает рассказ о приключениях двух элитных полицейских — агента Кея и агента Джея среди инопланетян. Со времени их предыдущих похождений прошло четыре года.
Все эти годы агент Кей вел размеренный образ жизни, в то время как агент Джей продолжал бесстрашно трудиться в рядах самой секретной организации в мире. Расследуя самое обычное дело, агент Джей натыкается на следы дьявольски изощренного заговора, задуманного Серлиной, злобным монстром, обитающим на Земле в образе сексуальнейшей модели.
Когда события принимают угрожающий оборот, агенту Джею приходится обратиться за помощью к своему бывшему напарнику, который мирно трудится в Почтовом Департаменте. За короткое время агенту Джею надо убедить агента Кея помочь ему — ведь только он может помочь спасти Землю от порабощения и уничтожения.

Sony согласились отдать на гонорары 50 процентов прибыли от фильма: Уиллу Смиту - 20 процентов; Томми Ли Джонсу - 12.5; Барри Зонненфельду - 10 и Стивену Спилбергу - 7.5 процентов.
Фамке Янссен должна была сыграть Серлину, и даже снялась в нескольких эпизодах, но смерть в семье заставила её покинуть проект.
В эпизодических ролях снялись сыновья Уилла Смита и дочь Томми Ли Джонса.
Конец фильма пародирует конец первого, где наша галактика оказывается всего-лишь одним из многих шариков для детской игры исполинских инопланетян. Девочку на почте сыграла дочь Барри Зонненфельда. В первой части фильма у Джека Джибса косил правый глаз, во второй - левый.